Identifican genes causantes de trastornos del neurodesarrollo infantil
CIENCIAS DE LA SALUD / NEUROLOGÍA.
Una nueva investigación revela que errores en genes no codificantes, decisivos en el procesamiento del ARN, causan trastornos del neurodesarrollo hasta ahora sin diagnóstico.
El estudio abre una nueva vía para diagnosticar enfermedades cerebrales raras, poniendo el foco en la maquinaria celular del ARN y ampliando el espectro de síndromes conocidos.
La Dra. Aurora Pujol. Foto: IDIBELL
La investigación la ha realizado un consorcio internacional de científicos, con participación, entre otras instituciones, del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) en Hospitalet de Llobregat, el Hospital Universitario Germans Trias i Pujol en Badalona y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), en España. La primera firmante del estudio es Caroline Nava, de la Universidad de La Sorbona en París, Francia.
Mientras que la mayoría de los diagnósticos genéticos se centran en genes que codifican proteínas, en la nueva investigación se aplicó una estrategia diferente: el equipo analizó 50 genes no codificantes que producen snRNA, pequeñas moléculas de ARN que forman parte del espliceosoma (una maquinaria molecular que edita el ARN para que pueda traducirse correctamente en proteínas).
En amplias cohortes francesas e internacionales (incluidas españolas) de personas con trastornos del neurodesarrollo sin resolver, los investigadores identificaron variantes patogénicas (causantes de enfermedad) en dos nuevos genes snRNA clave: RNU5B-1, ahora confirmado como nuevo gen asociado a NDD, y RNU5A-1, propuesto como un fuerte candidato. Asimismo, el gen RNU4-2, previamente vinculado al síndrome ReNU, ha sido confirmado como causante de enfermedad, y este estudio demuestra que la presentación clínica varía según la posición de la mutación en el gen.
Estos hallazgos revelan una nueva categoría de enfermedades genéticas: aquellas que afectan a la maquinaria celular encargada de procesar las instrucciones genéticas, más que a las instrucciones en sí.
Las variantes identificadas afectan regiones altamente conservadas de los snRNA, interfiriendo con la capacidad del espliceosoma para reconocer y unir correctamente los segmentos de ARN. Esto provoca errores sutiles pero generalizados en el procesamiento del ARN, que pueden impactar gravemente en el desarrollo cerebral.
“Estas variantes son mayoritariamente de novo, es decir, no heredadas de ninguno de los padres, y no pueden detectarse mediante pruebas genéticas estándar como la secuenciación del exoma”, explica la Dra. Aurora Pujol, coautora del estudio y profesora contratada por la Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA) en el IDIBELL, donde dirige un grupo de investigación en enfermedades neurometabólicas. La experiencia científica de la Dra. Pujol fue clave para la caracterización clínica y funcional de los casos, en colaboración con el CIBERER y con la iniciativa IMPaCT Genómica.
Gracias a la secuenciación del genoma completo, la colaboración internacional y los estudios funcionales avanzados centrados en ARN, el equipo pudo diagnosticar a decenas de niños con trastornos neurológicos previamente sin explicación.
Una nueva frontera para diagnosticar trastornos del neurodesarrollo raros no resueltos.
El estudio amplía el espectro conocido del síndrome ReNU, mostrando formas más leves o más graves según la ubicación de la variante en el gen RNU4-2. También establece a RNU5B-1 como un gen causante de trastornos del neurodesarrollo y destaca a RNU5A-1 como un candidato clave.
Este trabajo demuestra, además, que los genes no codificantes (a menudo ignorados en las rutas diagnósticas estándar) pueden estar detrás de enfermedades cerebrales graves. Y subraya que el análisis dirigido de genes de ARN y su función puede ofrecer respuestas en casos que, de otro modo, permanecerían sin diagnóstico.
“Esto cambia la forma en que abordamos los casos no diagnosticados”, concluye la Dra. Pujol. “Si queremos dar respuestas a las familias, tenemos que mirar más allá de los sospechosos habituales e incluir la maquinaria del ARN en nuestras estrategias diagnósticas”.
En el trabajo participan también la Dra. Agatha Schlüter, investigadora postdoctoral en el IDIBELL, y el Dr. Agustí Rodríguez-Palmero, neuropediatra del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona e investigador del Grupo de Investigación en Enfermedades Neuromusculares de Badalona (GRENBA) del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP).
El estudio se titula “Dominant variants in major spliceosome U4 and U5 small nuclear RNA genes cause neurodevelopmental disorders through splicing disruption”. Y se ha publicado en la revista académica Nature Genetics. (Fuente: IDIBELL)
Sitio Fuente: NCYT de Amazings