Averiguan cómo una proteína vinculada al cáncer activa regiones silenciosas del ADN
CIENCIAS DE LA SALUD.
En el sarcoma de Ewing, una proteína anómala formada por la fusión de dos genes puede activar regiones repetitivas del ADN que normalmente permanecen silenciadas y convertirlas en elementos reguladores de genes.
Este mecanismo contribuye de forma importante al desarrollo del tumor y es una de sus características moleculares mejor estudiadas.
La proteína humana ETV4 activa secuencias reguladoras del ADN en células de Drosophila. Glándulas salivales de larvas sin ETV4 (arriba) y con ETV4 (abajo). En verde, la activación de secuencias GGAA; en blanco, los núcleos celulares. Imagen: IRB Barcelona. CC BY-NC-ND.
Un equipo liderado por el Dr. Cayetano González, profesor de investigación (emérito) en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona), en colaboración con el Dr. Jaume Mora, del Centro Oncológico Pediátrico de Barcelona, dependiente del Hospital Sant Joan de Déu, ha descrito cómo este tipo de activación puede producirse sin que las proteínas implicadas estén fusionadas. El estudio, realizado en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, identifica la colaboración entre dos proteínas como un requisito clave para activar estas regiones del ADN.
En estudios anteriores se había observado que proteínas de la familia ETS también pueden activar estas secuencias (conocidas como microsatélites GGAA) en cáncer de próstata y en leucemia linfoblástica aguda de células B. Sin embargo, cómo podían hacerlo sin formar parte de una proteína de fusión, no estaba claro.
Para estudiar este proceso, el equipo introdujo distintas proteínas ETS humanas relacionadas con el cáncer en moscas Drosophila. Una de estas proteínas, ETV4, previamente implicada en el cáncer de próstata, activó de forma robusta los microsatélites GGAA en determinados tejidos de las moscas.
“Que este mecanismo funcione también en la mosca indica que se ha conservado a lo largo de una enorme distancia evolutiva y refuerza la posible relevancia de la activación anómala de estas regiones del ADN en tumores más allá del sarcoma de Ewing”, explica el Dr. Cayetano González.
La elección de las moscas Drosophila permitió resolver una dificultad experimental. En humanos existen tres proteínas muy similares de la familia FET: FUS, EWSR1 y TAF15, que pueden compensarse entre sí. La mosca, en cambio, tiene una sola proteína equivalente, llamada Caz (Cabeza). Al reducir los niveles de Caz, la activación provocada por ETV4 disminuyó drásticamente; al introducir la proteína humana EWSR1, la actividad se recuperó.
“Que una proteína capaz de activar estas regiones silenciosas del ADN en células tumorales humanas también pueda hacerlo en células de mosca refuerza el valor de la Drosophila como modelo para investigar cómo se activan estas regiones y qué otras proteínas participan en este proceso”, explica la Dra. Cristina Molnar, investigadora postdoctoral del IRB Barcelona y primera autora del estudio.
Los resultados del estudio permiten explicar una diferencia clave respecto al sarcoma de Ewing. En este tumor, los componentes FET y ETS están unidos en una única proteína de fusión, mientras que ETV4 necesita colaborar con una proteína FET independiente para activar las mismas regiones del ADN. La proteína de fusión del sarcoma de Ewing, en cambio, puede hacerlo sin depender de Caz.
El equipo comprobó además que ETV6, una proteína que frena este proceso en células humanas, también bloquea la actividad de ETV4 en la mosca, reforzando la idea de que componentes importantes del mecanismo se conservan entre especies.
“Entender cómo estas regiones del ADN pueden activarse fuera del contexto clásico del sarcoma de Ewing puede ayudarnos a comprender mejor mecanismos que también aparecen alterados en otros tipos de cáncer”, señala el Dr. Jaume Mora.
El estudio se titula “The Drosophila FET ortholog Cabeza is an essential cofactor for ETV4-mediated activation of GGAA microsatellite neoenhancers”. Y se ha publicado en la revista académica G3 Genes Genomes Genetics. (Fuente: IRB Barcelona).
Sitio Fuente: NCYT de Amazings