Desentrañan el primer paso en la acumulación dañina de proteínas de la enfermedad de Alzheimer
CIENCIAS DE LA SALUD / NEUROLOGÍA.
Un nuevo estudio a gran escala ha permitido reconstruir detalladamente los primeros eventos moleculares que impulsan la formación de los dañinos agregados de proteínas amiloides presentes en la enfermedad de Alzheimer, un descubrimiento que revela un potencial nuevo objetivo terapéutico y aporta pistas para la creación de futuras terapias.
Recreación artística de célula cerebral dañada. Imagen: Amazings / NCYT
El estudio es obra de un equipo que incluye a investigadores del Instituto Wellcome Sanger en el Reino Unido, el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona y el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC).
Los autores del estudio se han valido de la genómica a gran escala y del aprendizaje automático (una modalidad de inteligencia artificial) para estudiar más de 140.000 versiones de un péptido llamado Aβ42, que forma placas dañinas en el cerebro y se sabe que desempeña un papel central en el alzhéimer.
Esta investigación es un paso significativo para ayudar a los científicos a encontrar nuevas formas de prevenir la enfermedad de Alzheimer. Además, los métodos utilizados en el estudio podrían aplicarse ampliamente a otras reacciones de proteínas.
Más de 55 millones de personas en todo el mundo padecen demencia y se estima que entre el 60 y el 70 por ciento de estos casos son enfermedad de Alzheimer. La mayoría de los tratamientos actuales para el alzhéimer no retrasan ni detienen la enfermedad, pero ayudan a mitigar los síntomas.
La beta amiloide (Aβ) es un péptido, una cadena corta de aminoácidos. Los péptidos beta amiloides tienen tendencia a agruparse y agregarse, formando estructuras alargadas conocidas como fibrillas amiloides. Con el tiempo, estas fibrillas se acumulan en placas que son las características patológicas distintivas de más de 50 enfermedades neurodegenerativas y, sobre todo, desempeñan un papel crítico en la enfermedad de Alzheimer.
Para que los péptidos Aβ que fluyen libremente se conviertan en fibrillas estables y estructuradas, requieren una cierta cantidad de energía. El estado intermedio, de corta vida, justo antes de que los péptidos comiencen a formar una fibrilla se conoce como "estado de transición": es extremadamente poco probable que se forme, razón por la cual las fibrillas nunca se forman en la mayoría de las personas.
Comprender estas estructuras y reacciones es esencial para desarrollar terapias que puedan tratar y prevenir enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, es muy difícil estudiar estados de transición de alta energía y corta duración utilizando métodos clásicos. Es por este motivo que sigue siendo un gran desafió en la investigación del alzhéimer comprender cómo Aβ comienza a agregarse.
Por ello, en este nuevo estudio un equipo de especialistas del Instituto Sanger, el Centro de Regulación Genómica y el Instituto de Bioingeniería de Cataluña ha tratado de entender cómo afecta el cambio en la genética del Aβ a la velocidad de la reacción de agregación. Específicamente, los investigadores estudiaron el Aβ42, un tipo de péptido Aβ con 42 aminoácidos que se encuentra comúnmente en las personas con alzhéimer.
Los investigadores utilizaron una combinación de tres técnicas para manejar grandes cantidades de información sobre Aβ42 al mismo tiempo. El equipo utilizó la síntesis masiva en paralelo de ADN para estudiar cómo los aminoácidos cambiantes en el Aβ afectan a la cantidad de energía necesaria para formar una fibrilla, y células de levadura modificadas genéticamente para medir esta tasa de reacción. A continuación, utilizaron el aprendizaje automático, un tipo de inteligencia artificial, para analizar los resultados y generar un panorama energético completo de la reacción de agregación del beta amiloide, mostrando el efecto de todas las posibles mutaciones de esta proteína sobre la velocidad de formación de las fibrillas.
Estas técnicas permitieron al equipo de investigación realizar el estudio a gran escala y observar más de 140.000 versiones del Aβ42 simultáneamente. Esta escala, que no se había alcanzado antes, ayuda a mejorar la calidad y precisión de los modelos desarrollados en el estudio.
Los investigadores descubrieron que solo unas pocas interacciones clave entre partes específicas de la proteína amiloide tenían una fuerte influencia en la velocidad de formación de las fibrillas. Descubrieron que la reacción de agregación del Aβ42 comienza al final de la proteína, conocida como región C-terminal, uno de los núcleos hidrofóbicos de la proteína, la región repelente al agua del péptido. Como es aquí donde el péptido comienza a agregarse en una fibrilla, los investigadores sugieren que son precisamente las interacciones en la región C-terminal las que deben prevenirse para protegerse y tratar la enfermedad de Alzheimer.
Este es el primer mapa a gran escala que muestra cómo las mutaciones influyen en el comportamiento de una proteína en su estado de transición, que es muy difícil de estudiar. Al identificar las interacciones que impulsan la formación de fibrillas de amiloide, el equipo cree que prevenir la formación de este estado de transición podría allanar el camino para nuevas estrategias terapéuticas, ofreciendo esperanza para futuros tratamientos contra la enfermedad de Alzheimer. Además, los investigadores hacen hincapié en la amplia usabilidad de su método, señalando que tiene potencial para ser utilizado en una amplia gama de proteínas y enfermedades en futuros estudios.
La Dra. Mireia Seuma, coautora del estudio, anteriormente en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña y en el Centro de Regulación Genómica, y ahora científica sénior de ALLOX, afirma: "Medimos el efecto de más de 140.000 mutaciones de Aβ42 y pudimos aplicar un tipo de aprendizaje automático conocido como redes neuronales para extraer la energía que impulsa el proceso de agregación patológica para cada una de ellas. Las mutaciones, y las interacciones entre ellas, nos permitieron "dibujar un retrato" del estado de transición de la reacción de agregación del Aβ42. Esta es la conformación clave que impulsa la reacción de agregación, y es extremadamente complejo (si no imposible) de estudiar con métodos biofísicos clásicos".
La Dra. Benedetta Bolognesi, coautora del estudio y directora del grupo en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña, dijo: "Nuestro estudio es novedoso por dos razones: en primer lugar, nuestro método de "selección cinética" mide la rapidez a la que ocurren las reacciones, y lo hace para miles de reacciones en paralelo, capturando los pasos de la reacción de agregación que verdaderamente limitan la velocidad de esta. En segundo lugar, mediante la combinación de mutaciones, podemos sondear sistemáticamente las interacciones entre diferentes partes de la proteína a medida que se inicia la reacción de agregación. Esto es crucial para comprender los primeros eventos en el proceso de agregación de proteínas que conduce a la demencia, pero también ofrece un marco poderoso para diseccionar los pasos iniciales clave de muchas reacciones biológicas, no solo las que hemos estudiado hasta ahora. Espero con interés ver todas las formas en que se aplicará esta estrategia en el futuro".
El profesor Ben Lehner, coautor del estudio, jefe de Genómica Generativa y Sintética en el Instituto Wellcome Sanger y profesor de investigación contratado por la Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA) en el Centro de Regulación Genómica (CRG), dijo: "El enfoque que utilizamos en este estudio abre la puerta a revelar las estructuras de otros estados de transición de proteínas, incluidos los implicados en otras enfermedades neurodegenerativas. La escala a la que analizamos los péptidos amiloides no tenía precedentes: es algo que no se había hecho antes y hemos demostrado que es un nuevo método muy eficaz que hay que seguir desarrollando. Esperamos que esto nos acerque un paso más al desarrollo de tratamientos contra la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas".
La Dra. Anna Arutyunyan, coautora del estudio y becaria postdoctoral en el Instituto Wellcome Sanger, dijo: "Al medir los efectos de más de 140.000 versiones diferentes de proteínas, hemos creado el primer mapa completo de cómo las mutaciones individuales alteran el panorama energético de la agregación de beta amiloide, un proceso fundamental para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Nuestro modelo basado en datos ofrece la primera vista de alta resolución del estado de transición de la reacción, lo que abre la puerta a estrategias más específicas para la intervención terapéutica".
El estudio se titula “Massively parallel genetic perturbation suggests the energetic structure of an amyloid-β transition state”. Y se ha publicado en la revista académica Science Advances. (Fuente: Wellcome Trust Sanger Institute)
Sitio Fuente: NCYT de Amazings