Nuevos descubrimientos sobre la proteína que forma lazos en el genoma humano
CIENCIAS DE LA SALUD / CIENCIAS DE LA VIDA.
La cohesina es una proteína que produce un complejo parecido a un anillo que envuelve y remodela la forma de la molécula del ADN.
Se desplaza a lo largo del ADN y conforma unos lazos peculiares en el material genético que determinan la arquitectura del genoma y la expresión de los genes. Algunas mutaciones en los genes del complejo de cohesina son las responsables de enfermedades minoritarias (cohesinopatías), como el síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) o el síndrome de Roberts, que afectan a varios órganos y causan malformaciones durante el desarrollo.
Los expertos Kaustubh Wagh, Alba Jiménez-Panizo, Gordon L. Hager, Eva Estébanez-Perpiñá, Arpita Upadhyaya y Tom A. Johnson, del equipo de investigación. Foto: UB
Sin embargo, descifrar el funcionamiento de las cohesinas, cómo se ubican en puntos concretos del genoma y su papel en el control de la actividad del ADN, es aún todo un reto científico en biología molecular.
Ahora, una investigación reciente abre una nueva perspectiva para entender cómo el complejo de cohesina es capaz de acoplarse a la estructura de la cromatina y alterar la expresión de los genes que causan las cohesinopatías.
En el estudio, cuyo primer firmante es Gregory Fettweis, de la Universidad de Lieja en Bélgica, han participado los equipos liderados por la profesora Eva Estébanez-Perpiñá, de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) —con sede en el Parque Científico de Barcelona (PCB)—, y por los expertos Gordon L. Hager, de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) en Bethesda (Estados Unidos), y Frank Dequiedt, de la Universidad de Lieja.
La proteína que hace posible el plegamiento del genoma formando lazos de ADN está formada por cuatro subunidades. «Hasta ahora, se han descrito unas 25 proteínas que regulan estas subunidades y su función biológica», detalla la profesora Estébanez-Perpiñá, que dirige un equipo integrado dentro del grupo de investigadores de la Cátedra de Enfermedades Raras, asociada a la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona (UB) y liderada por la profesora Marisol Montolio.
«En las células humanas, se encuentran dos isoformas de cohesina distintas y se diferencian en la subunidad conocida como STAG. Por eso, se han descrito la cohesina STAG-1 y la cohesina STAG-2. Estas isoformas se diferencian en la composición de las subunidades SMC1, SMC3 y SCC1/RAD21», explica la investigadora, miembro del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular de la Facultad de Biología de la UB.
De izquierda a derecha: Andrea Alegre-Martí, Eva Estébanez-Perpiñá, Montse Abella y Alba Jiménez-Panizo, del equipo de investigación. Foto: UB)
Estudios previos habían descrito cómo la proteína NIPBL (cohesin loading factor), unida a la proteína MAU2, facilita que la cohesina pueda unirse a unos puntos concretos del ADN conocidos como amplificadores genéticos (enhancers). Estas regiones genómicas son secuencias de ADN en las que tiene lugar la unión con factores de transcripción, como es el caso de los miembros de la superfamilia de receptores nucleares.
Ahora, el nuevo trabajo revela cómo la proteína NIPBL interacciona, por un lado, con la proteína MAU2 y, por otro, con el receptor de glucocorticoides (GR), que es un factor de transcripción de la superfamilia de receptores nucleares esenciales para las funciones celulares.
«Este complejo ternario NIPBL-MAU2-GR modula la transcripción, ya que facilita la interacción del receptor de glucocorticoides (GR) con NIPBL y MAU2, que es el factor de carga de la cohesina. Cuando GR interactúa con estas dos proteínas, altera la estructura de la cromatina y afecta al proceso de la expresión génica», apuntan Alba Jiménez-Panizo y Andrea Alegre-Martí (IBUB), investigadoras Juan de la Cierva (JdC) y coautoras del trabajo con una destacada participación en la investigación.
Así, el complejo ternario NIPBL-MAU2-GR se vuelve clave para poder regular la expresión de los genes que están bajo el control del receptor de glucocorticoides.
En el marco del trabajo, el equipo ha utilizado diversas técnicas punteras de visualización por microscopia de complejos moleculares a tiempo real que se unen a la cromatina. También se han aplicado técnicas complementarias de bioquímica y biofísica para analizar el complejo desde distintas perspectivas estructurales y celulares.
El estudio se titula «Transcription factors form a ternary complex with NIPBL/MAU2 to localize cohesin at enhancers». Y se ha publicado en el número de mayo de la revista académica Nucleic Acids Research, que le ha dedicado la portada debido a su importancia.
La nueva investigación ayudará a mejorar los conocimientos sobre el síndrome de Cornelia de Lange, causado por mutaciones en los genes NIPBL, SMC1A, HDAC8, RAD21 y SMC3. «Estas mutaciones afectan a subunidades clave tanto de la cohesina como de las proteínas que regulan su organización y función. Entender los mecanismos moleculares mediante los cuales los complejos no se forman correctamente y hacen que los cromosomas no estén organizados de forma funcional es clave para entender la enfermedad», explican las investigadoras.
El mecanismo descrito en este estudio apunta a que otros receptores nucleares puedan interactuar con NIPBL de forma similar. En este contexto, el equipo continuará explorando el estado funcional del receptor de glucocorticoides (GR) y la biología molecular de los complejos que forma en la célula, además de estudiar los mecanismos moleculares subyacentes a enfermedades como el asma y otras patologías autoinmunitarias. (Fuente: Universitat de Barcelona)
Sitio Fuente: NCYT de Amazings