Peculiaridades del sistema inmune que debes conocer
CIENCIAS DE LA VIDA / BIOLOGÍA HUMANA.
Desde las respuestas inmunitarias efectivas hasta aquellas erróneas o descontroladas.
¿Cómo se genera la respuesta inmune?
Cuando el cuerpo es atacado por un microorganismo o una molécula extraña (antígeno), se activa la respuesta inmunitaria de protección. Este mecanismo implica que las llamadas células T efectoras generen inflamación con el objetivo eliminar el agente extraño, sin embargo, si la respuesta inflamatoria es excesiva puede dañar los tejidos. Por este motivo es esencial evitar que existan respuestas inmunitarias erróneas o descontroladas.
¿Quién controla la respuesta inmune?
Las células encargadas de controlar la respuesta inmunitaria son las células T reguladoras (Treg), un subgrupo de linfocitos T CD4+ cuya función es evitar actividades potencialmente malignas de las células T efectoras.
Las Tregs permiten mantener el equilibrio entre la activación de la respuesta inmune y la tolerancia (limitan la activación y proliferación de otras células T). Ayudan al organismo a no reconocer como extraños sus propios tejidos y distinguirlos de agentes verdaderamente extraños tales como virus, bacterias o tejidos trasplantados (autodiscriminación).
Así, las Treg desempeñan un papel fundamental al evitar que el sistema inmunológico ataque por error a las células sanas propias, contribuyendo a la
prevención de enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1 y enfermedades inflamatorias crónicas, como el asma.
¿Cómo funcionan las células Treg?
En los últimos años se han definido con mayor precisión las moléculas y los mecanismos que utilizan las células Treg para llevar a cabo su función supresora, agrupándose en cuatro "modos de acción" básicos:
Producción de moléculas inhibitorias. Las Treg liberan citocinas (quienes son los mensajeros del sistema inmune) tales como IL-10, IL-35 y TGF-β. Estas citocinas modulan la respuesta inmunológica al disminuir la inflamación. El TGF-β también permite que las células T vírgenes se conviertan en Treg, amplificando así la supresión inmunitaria.
Citólisis. Consiste en provocar la muerte de la célula T efectora a partir de la formación de poros en su membrana. Las proteínas encargadas de generar la citólisis se conocen como granzimas y perforinas y son liberadas por las células Treg. Esto permite que las células Treg controlen la respuesta inmunológica al disminuir el número de células T efectoras.
Supresión por alteración metabólica: Las células Treg compiten con las células T efectoras por una citocina vital, la IL-2. Las células Treg al tener mayor afinidad por la IL-2 (ya que expresan altos niveles del receptor a IL-2) ganan la competencia y consumen la IL-2 del medio. Cuando las células T efectoras se quedan sin IL-2 dejan de proliferar y eventualmente mueren.
Las células Treg tienen cantidades elevadas de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y lo transfieren a las células T efectoras. El aumento de AMPc intracelular en las células T efectoras inhibe su proliferación y evita que liberen citosinas que promueven la inflamación.
El AMPc en el interior de las células Treg puede hidrolizarse (romperse por efecto del agua) para dar origen a la adenosina. Una vez que la adenosina es liberada por las células Treg evita la activación de las células efectoras. Además, las células Treg también pueden captar la adenosina que ellas mismas producen y aumentar su capacidad supresora.
Modulación de la función de las células dendríticas (CD). Las células dendríticas se encargan de capturar, procesar (partir en pedacitos) y presentar los agentes dañinos a las células T efectoras para que sean eliminados.
Similar a lo que ocurre con la IL-2, las células Treg compiten con las células T efectoras para unirse a las células dendríticas. Las células Treg ganan la competencia gracias a que expresan en su superficie las moleculas CTLA-4 y LAG-3.
La unión de las Treg a las células dendríticas disminuye la presentación de los agentes dañinos con lo que se evita la activación de las células T efectoras y por consecuencia disminuye la inflamación.
La unión de las Treg con las células dendríticas induce la síntesis de la enzima indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO). IDO es responsable de degradar al triptófano (un aminoácido esencial); la falta de triptófano ocasiona que el ciclo celular de las células T efectoras se detenga en la fase G1.
Además, en la degradación del triptófano se producen moléculas que por sí solas inducen la muerte de las células T efectoras y moléculas que provocan la diferenciación de las células T vírgenes hacia células T reguladoras. La interacción con las células Treg con las células dendríticas favorece que estas células adquieran un fenotipo tolerogénico, que a su vez promueve una mayor generación de células Treg, proporcionando un microambiente supresor.
¿Las células Treg se pueden usar para el tratamiento de enfermedades?
Estudios realizados en 1995 demostraron la importancia de las Treg en la inhibición del desarrollo de enfermedades autoinmunes, abriendo la posibilidad de aprovechar su capacidad supresora para la inmunoterapia.
En 2008 se demostró que es posible inducir experimentalmente la formación de células Treg a partir de células T CD4+CD25- de sangre periférica. Estas células Treg inducidas de forma experimental se pueden transferir a personas que presentan problemas médicos que como tratamiento requieren la modulación de la respuesta inmune. Varios autores han propuesto su uso terapéutico. En 2009, Xia y colaboradores establecieron que la transferencia de Treg podría ser útil para la prevención del rechazo de trasplantes.
Por su parte, un estudio de 2019 reportó la implementaron el uso de Treg para el tratamiento de pacientes con lupus eritematoso generalizado. Tiempo después, en 2023, Massei y colaboradores usaron células Treg para el tratamiento de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda. En estos pacientes se observó que la terapia, además de proteger contra el rechazo del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, reduce la necesidad de utilizar inmunosupresores.
El potencial terapéutico de las Treg se ha demostrado en múltiples ensayos, sin embargo, aún se requiere llevar a cabo mayor investigación para la generación de un producto terapéutico de uso clínico que coincida con la eficacia observada en los estudios preclínicos.
Por: Miriam Alejandra Bravo Martínez / Laura Virginia Adalid Peralta.
Las autoras:
Miriam Alejandra Bravo Martínez. Licenciada en Bioquímica Diagnóstica, Facultad de Estudios Superiores (FES) Cuautitlán de la UNAM. Realiza estudios de maestría en ciencias bioquímicas en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía "Manuel Velasco Suárez", Laboratorio de Reprogramación Celular, Instituto de Fisiología Celular, UNAM.
Asesoría científica: Laura Virginia Adalid Peralta. Investigadora en Ciencias Médicas, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez”, Laboratorio de Reprogramación Celular, Instituto de Fisiología Celular de la UNAM. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores nivel II. Doctora en Inmunología, Universidad de París XI, Francia.
Sitio Fuente: Ciencia UNAM